Venetoclax（维奈托克/维奈克拉）是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物，其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞[1]。2020年12月，维奈托克获得了中国国家药品监督管理局批准，用于与阿扎胞苷联合治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者。实际上，其在全球范围内其第一个适应证为慢性淋巴细胞白血病（CLL），目前临床研究也逐步应用到多发性骨髓瘤（MM）、淋巴瘤等多种血液肿瘤中。
1. 维奈托克简介
维奈托克是一款全世界首创的选择性靶向BCL-2蛋白的药物。该药物上市以来，我们常听到的中文名字分别是：维奈托克、维奈克拉、维纳妥拉等，对应的英文名字分别是︰VENCLEXTA、VENETOCLAX和VENCLYXTO。那为什么会有这么多不同的叫法呢？实际上，中文名字是英文名字音译过来的同一个药品的名称，而这三个英文名字也都是指同一个药品。其中，VENCLEXTA是罗氏（Roche）的Genentech部门与艾伯维（AbbVie）合作开发的，两家公司以VENCLEXTA为登记名称在美国共同销售，正式于2016年4月11日于美国FDA第一次正式面世，正式踏上帮助有需要的患者的路上。而AbbVie则以VENCLYXTO这药品名称继续在美国以外的地方出售。至于VENETOCLAX，则是科学的角度来称呼药品，也就是成分原料名字，一般情况下在科学研究中最为容易看到学者以VENETOCLAX来称呼【引自《康必行》微信公众号】。
2. 维奈托克作用机制
BCL-2是一种能抑制细胞(包括癌细胞)凋亡的蛋白，但肿瘤患者体内的BCL-2蛋白会阻止肿瘤细胞凋亡。而BCL-2抑制剂能使BCL-2蛋白失去活性。简单来说就是BCL-2过分表达，会隔离促凋亡蛋白进而阻止肿瘤细胞正常凋亡，而BCL-2抑制剂维奈托克会选择性与BCL-2结合，促使癌细胞正常死亡。此外，维奈托克往往通过与其他药物联用的方式达到针对疾病的更佳治疗方法，常见的联用中包括依鲁替尼和维奈托克联用，利妥昔单抗与维奈托克联用等[2]。
3. 维奈托克常见不良反应
维奈托克最常见的不良反应（≥20%）为中性粒细胞减少、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板减少和疲乏等[2]。
4. 维奈托克药物动力学研究
在进食条件下，口服在给药后5-8小时达到维奈托克最高浓度。在剂量范围150-800 mg 维奈托克的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量维奈托克均数(±标准差)稳态Cmax为2.1±1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8±16.9μg•h/mL，与空腹相比，食物可增加维奈托克的暴露量约3~5倍[3]。在实际应用过程中，为实现维奈托克治疗效益最大化，则需要通过检测药物浓度来判断患者体内真实的药物浓度。
Suresh等[4]描述了维奈托克的暴露-疗效和暴露-安全关系，并确定其在接受维奈托克联合低强度治疗(低甲基化药物)的老年急性髓系白血病(AML)患者中的最佳剂量。该研究表明每日400mg是维奈托克联合低甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）的最佳剂量，足剂量使用可使疗效最大化。另外，累积logistic回归分析(包括历史对照数据)表明，维奈托克浓度增加至400 mg剂量(约1.0 μg·day/mL)与更高的应答概率相关，具有统计学意义(P<0.05)（如图2）。该研究表明维奈托克日剂量在0-400mg的范围内，其疗效与剂量呈正比，剂量越高疗效越强；日剂量≥400mg的维奈托克疗效并未随剂量增高而明显增加；提示400mg足剂量应用可确保疗效最大化。
图2 维奈托克的AUCs与缓解率相关性[4]
5. 维奈托克在AML治疗中的应用
急性髓系白血病（AML）是我国最常见的白血病类型之一。AML是一种以异常髓系原始幼稚细胞大量增殖、使骨髓正常造血受抑为主要特征的血液系统恶性克隆性疾病。且AML最常发生于老年人，诊断年龄中位数为68岁[5]。AML（≥65岁）的老年患者由于不良基因组特征的发生频率更高且对治疗的抵抗力增加，因此对诱导化疗的反应通常较差[6]。低强度治疗，包括低甲基化药物(HMA)（阿扎胞苷和地西他滨），已经成为老年AML患者的主要治疗方案，这些患者不适合强化诱导化疗[7]。近年来，随着诊断技术、靶向药物的出现、造血干细胞移植技术的发展以等，AML的疗效得到了提高，但对于部分无法接受强化疗的患者，他们的生存现状依然很差。因此，临床急迫寻求创新且有效的治疗方案来改善其预后。
BCL-2作为一种抗凋亡蛋白，在AML患者的生存和治疗耐药性中发挥了关键作用。Daniel等[8]研究发现33名接受维奈托克+阿扎胞苷（azacitidin）治疗的患者(蓝线，venetoclax + azacitidine)与88名在单一机构连续接受治疗的既往未治疗的老年AML患者(红线，对照组患者)的总生存期比较（如图3）。与受维奈托克+阿扎胞治疗患者相比，对照组患者的生存期明显较差。由此得出治疗老年AML患者通过维奈托克联合阿扎胞苷可获得深度和持久的缓解，优于常规治疗的结论。
图3 受维奈托克+阿扎胞治疗组与对照组总体生存期比较[8]
其实，维奈托克在中国获批AML适应证是基于一项全球Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(VIALE-A)[9]。该研究比较了维奈托克联合阿扎胞苷（AZA）与阿扎胞苷单药，治疗成人新诊断且不适合接受强烈化疗AML患者的疗效和安全性。维奈托克联合AZA相比较于AZA单药，明显提升复合完全缓解率（66.4% vs 28.3%，P＜0.001），另外患者的血象也得以恢复，生活质量也得以改善。更为重要的是，中位随访20.5个月时，维奈托克联合AZA将AML患者的中位生存期显著提高同时降低34%死亡风险（14.7个月 vs 9.6个月，HR 0.66，95％CI 0.52-0.85，P＜0.001）（如图4），并且联合治疗的安全性良好。
图4 两组生存期的比较[9]
另外，来自Ib/II期研究维奈托克联合小剂量阿糖胞苷治疗既往未治疗的急性髓系患者白血病中，Andrew等[10]在研究中纳入82名60岁或以上既往未治疗且不符合强化化疗条件的AML患者，采用推荐的II期剂量进行治疗:口服维奈托克600mg /d，28天为一个周期；低剂量阿糖胞苷（LDAC） (20mg/m2/d)皮下注射，第1-10天。研究发现维奈托克+阿糖胞苷具有可管理的安全性，可在不符合强化化疗条件的老年AML患者中产生快速和持久的缓解。高缓解率和低早期死亡率，加上快速和持久的缓解，使维奈托克+阿糖胞苷成为不适合强化化疗的老年人有吸引力和新颖的治疗方法。
最新的中华血液学杂志发表的文章中，胡豫等[11]在维奈托克联合低剂量阿糖胞苷治疗不耐受强化化疗的初治急性髓系白血病患者：一项Ⅲ期随机、安慰剂对照试验中中国队列结果中发现，与安慰剂组相比，维奈托克组的死亡风险下降38％（HR＝0.62，95％ CI 0.12～3.07）。对延长6个月随访进行的计划外分析显示，维奈托克组的中位OS时间为 9.0个月，安慰剂组为4.1个月。完全缓解（CR）率与血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率分别为 33％（3/9）和 0（0/6）。另外，维奈托克组中国患者在稳态下（第1周期第10天）Cmax（几何均值，％变异系数）为（4.17±3.36）（3.31, 81％）μg/ml，AUC0～24（几何均值，％变异系数）为（76.4±71.5）（57.5, 93％）μg·h/ml，中位Tmax（范围）为7（0, 8.0）h。
6. 维奈托克在CLL治疗中的应用
维奈托克的另一个获批适应症是用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。CLL是常见的血液系统恶性肿瘤，该病以老年男性为主（男、女比例约为2:1) ，诊断时中位年龄在70岁到72岁之间[12]。Andrew等[13]在复发或难治性CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者中，开展了一项每日口服维奈托克的1期剂量递增研究，以评估安全性、药代动力学特性和疗效。在剂量递增阶段，56名患者在8个剂量组中的一个接受了积极治疗，剂量从每天150毫克到1200毫克不等。在一个扩展队列中，另外60名患者接受了每周高达400毫克/天的剂量逐步增加的治疗。第一次给药后6-8小时维奈托克达到峰值水平（如图5）。为探讨剂量是否影响疾病控制的持久性，该研究根据指定剂量（<400 mg、400 mg和>400 mg）对患者进行分组，并分析400 mg组数据成熟时的无进展生存率。在所有有反应的患者中，15个月时反应的持久性估计为75%。完全缓解患者的缓解持续时间长于部分缓解患者的缓解持续时间（如图6）。该研究结果表明维奈托克选择性靶向BCL2对复发CLL或SLL患者(包括预后差的患者)具有可管理的安全性和诱导的显著反应。
图5 第一次给药后6-8小时维奈托克达到峰值水平[13]
图6 不同剂量组、完全缓解和部分缓解组无进展生存情况[13]
7. 维奈托克在其他血液肿瘤中的应用
随着研究的逐步深入，维奈托克的应用也逐步延伸到其他血液肿瘤的治疗中。Kumar等[14]针对 RRMM患者使用维奈托克单药治疗的Ⅰ期研究显示，日剂量1200 mg的维奈托克单药方案是安全可耐受的，对t（11；14）RRMM患者，维奈托克单药治疗有效；而维奈托克的联合治疗取得了更好的治疗反应率和反应深度（如图7）。强琬婷等[15]对t（11；14）RRMM 患者经三线治疗进展后，予以选择性bcl?2抑制剂维奈托克联合达雷妥尤单抗、地塞米松治疗，疾病达到部分缓解，且一度血象恢复，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分由3分下降至1分，生命质量明显改善。
图7 针对t（11; 14）状态和对治疗的反应情况[14]
此外，维奈托克在一些恶性淋巴瘤中也有很好的治疗效果。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的侵袭性淋巴瘤，形态学主要表现为成熟大B淋巴细胞弥漫性增殖浸润。Zhou等[16]探讨了依鲁替尼联合维奈托克在非GCB亚型和BCL2过表达的R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。对患者进行联合治疗（依鲁替尼560mg /天；维奈托克在1周后开始，口服剂量在3周内从100mg/天增加到400mg/天），一个周期为4周。结果发现接受了联合疗法的治疗13例患者。其中，11名（84.6％）患者先前接受了至少两种治疗方案，8名（61.5％）患者有C-myc和BCL2双重表达，两个周期的整体反应率（ORR）为61.5％，其中3例（23.1％）的患者达到完全缓解（CR），5例（38.4％）的患者达到部分缓解（PR）。在四个周期和六个周期的ORR分别为53.8％和46.2％，中位缓解持续时间为11个月(范围1.5-13.6个月)。中位无进展生存期和总生存期分别为5.6个月（范围0.4-15.6）和11.3个月（范围2.8-17.2）。该研究表明伊布替尼与维奈托克联合治疗对非GCB亚型、BCL2过表达的R/R DLBCL患者有较好的疗效和协同作用，且毒副作用耐受良好。
8. 结 语
维奈托克作为高选择性BCL-2抑制剂中第一个获批用于临床的药物，其相关的临床应用研究也提供了关键经验，不管是单用还是联合使用，在不同的疾病中都能够取得相当可观的疗效。在临床应用过程中，维奈托克在使用时往往因人而异，个体的代谢、药物联用等因素都会影响其血药浓度。为了提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理的用药，实现维奈托克治疗效益最大化，则需要通过检测药物浓度来判断患者体内真实的药物浓度。在大部分情况下，维奈托克会在5-8小时达到Cmax，可通过检测其谷浓度、峰浓度来监测其血药浓度的变化，从而帮助临床调整用药以达到更好的治疗效果，但目前维奈托克暂时没有可供临床参考的浓度范围。
维奈托克杀伤易感细胞起效迅速、疗效持久，由于直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白，可以高效诱导肿瘤细胞凋亡，增添了用药无限潜力和可能性。维奈托克的获批也为中国的血液肿瘤疾病患者，特别是那些不适合接受强诱导化疗的病人带来了新的治疗希望，期待未来在中国可以获批更多的适应症，使更多的中国血液肿瘤和实体肿瘤的病人获益。
参考文献
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